鲁南制药心血管产品在冠心病合理用药指南（第2版）中的推荐【下篇】
上篇中我们谈到了冠心病各种不同细分病种药物治疗推荐，下面我们再来看两部分内容，一是冠心病特殊合并症用药，二是冠心病特殊类型用药。
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鲁南制药心血管产品在冠心病合理用药指南（第2版）中的推荐【上篇】
一、 冠心病特殊合并症Discovery
指南目录中冠心病的合并症主要包括：高血压；心力衰竭（急性、慢性）；心房颤动；瓣膜性心脏病；脑卒中；肺栓塞；慢性阻塞性肺疾病；消化道出血；肝功能障碍；慢性肾脏疾病；糖尿病；甲状腺疾病；风湿免疫疾病；外科手术；外周动脉粥样硬化疾病。
综上我们可以看到，指南对冠心病合并症概括非常全面，临床可借鉴性很强。下面结合其中涉及的鲁南制药产品了解一下相关章节合理用药。
◆备注：
鲁南制药相关产品归类：
硝酸酯类—欣康（5-单硝酸异山梨酯）
GPⅡb/ Ⅲa 受体拮抗—鲁南恒康（替罗非班）
磷酸二酯酶抑制剂—鲁南力康（米力农）
ARB—平欣（缬沙坦）
CCB—瑞舒欣（苯磺酸左旋氨氯地平）
他汀类—瑞旨（瑞舒伐他汀）/正旨平（辛伐他汀）
烟酸类衍生物—益平（阿昔莫司）
◆降压治疗原则：
（1）常规剂量开始（老年人小剂量开始）：不达标者加量至足量。
（2）合理联合用药：不同作用机制的联合处方、复方制剂。
（3）尽量用长效降压药：每天口服1次，维持24小时。
（4）个体化。
◆ARB：
VALIANT研究与PROTECTION研究等已证明ARB可改善冠心病患者预后，被《中国高血压防治指南2010》列入高血压合并冠心病治疗的适应症，且推荐用于不能耐受ACEI的患者。
◆CCB：
二氢吡啶类CCB防治冠心病得到RCT支持。研究表明左旋氨氯地平具有相似的降压疗效，治疗高血压伴心血管危险患者效果显著。JNC8和《中国高血压防治指南2010》均推荐使用具有明确临床研究证据的长效二氢吡啶类CCB（瑞舒欣），避免使用短效制剂。
◆急性心力衰竭：
冠心病合并ACS的急性心力衰竭患者心肌酶水平多明显升高，需抗凝及早期血管再通治疗。常用治疗主要包括：迅速开通静脉通道，心电、血压及血氧饱和度监测、氧疗、体位；药物包括吗啡；利尿剂；血管扩张剂；正性肌力药；抗凝药等。
磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）：兼有正性肌力作用及降低外周血管阻力的作用，适于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的急、慢性心力衰竭。用法：米力农（鲁南力康），负荷剂量25～75μg/kg，5～10分钟缓慢静脉注射，后0.25～1.0μg/（kg•min）维持静脉滴注，每日最大剂量不超过1.13mg/kg。常见不良反应包括低血压和心律失常。
◆慢性心力衰竭：
目前被公认为能够提高心力衰竭患者生存率的药物包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，是从冠心病发病机制及病理学改变的不同环节发挥作用。这些药物的有益作用可能既与血管保护作用有关，也与神经激素阻断作用有关。
对于心力衰竭合并心绞痛患者，缓解心绞痛的药物：首选β受体阻滞剂（Ⅰ/A），如不能耐受，可用伊伐布雷定（窦性心律者）、硝酸酯类药物或氨氯地平（Ⅱa/A），或尼可地尔（Ⅱb/C）。如使用β受体阻滞剂（或其替代药物）治疗后仍有心绞痛，可加用伊伐布雷定、硝酸酯类药物、氨氯地平（Ⅰ/A）或尼可地尔（Ⅱb/C）中的1种。
内皮功能障碍在多种心血管疾病中均扮演着重要角色，也是大多数心血管危险因素引发炎症和动脉粥样硬化的最终共同通路。强烈推荐冠心病患者使用他汀类药物治疗，他汀类药物的有益作用可能归功于稳定斑块和改善内皮功能。
◆主动脉瓣反流：
ACC/AHA指南推荐：对于合并高血压（收缩压＞140mmHg）的慢性主动脉瓣反流患者优先推荐二氢吡啶类CCB及ACEI/ARB（Ⅰ/B）。对严重主动脉瓣反流合并左心室功能障碍且不适宜手术的患者应用ACEI/ARB和β受体阻滞剂是可行的（Ⅱa/B）。
◆主动脉瓣狭窄：
ACC/AHA指南推荐：对合并高血压的主动脉瓣狭窄患者应严格按照指南使用ACEI/ARB并由小剂量起始直至最大耐受剂量（Ⅰ/B）。
◆二尖瓣反流：
对急性二尖瓣反流患者可应用硝酸酯类药物或利尿剂降低左室充盈压。ACC/AHA指南推荐：对慢性继发性二尖瓣反流合并LVEF减低的心力衰竭患者应依照指南进行标准的抗心力衰竭药物治疗，包括ACEI/ARB、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂（Ⅰ/A）。
◆二尖瓣狭窄：
二尖瓣狭窄的主要病因是风湿热，在发达国家已显著减少，但在全球范围内仍具有较高的发病率和病死率。利尿剂和长效硝酸酯类药物可暂时缓解气短症状。β受体阻滞剂具有心率调节作用。CCB可增加患者运动耐量。
◆冠心病合并脑卒中的抗栓治疗原则
脑卒中包括缺血性脑卒中/TIA、出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中与冠心病具有相同的病理生理基础，治疗原则大体相似，均包括抗血小板、调脂、改善循环等治疗，出血性脑卒中合并冠心病治疗方面则存在矛盾。
他汀治疗可显著降低冠心病和心血管高危人群的卒中风险，LDL-C每降低10%，缺血性卒中的风险就下降15.6%。对于调脂治疗目标，AHA/ACC建议，冠心病或脑卒中患者LDL-C靶目标水平＜1.8mmol/L（70mg/dl）是合理的。为降低脑卒中和心血管事件的风险，建议给予无冠心病病史的动脉粥样硬化性缺血性脑卒中/TIA患者强化降脂治疗。
根据患者临床表现及症状可选用扩血管药物、β受体阻滞剂、改善心脑代谢类药物，另外可选用活血化瘀、通经活络类中药，如丹参、红花、银杏叶等药物具有抗凝、改善脑血流、降低血液黏度及神经保护作用。
目前动脉粥样硬化与COPD的治疗策略有本质的差异。在治疗策略中最显著的差异是使用β2受体激动剂治疗COPD和使用β受体阻滞剂治疗冠心病，这导致了截然相反的适应证及随之带来的某些药物，尤其是β受体阻滞剂的用量不足。
广泛用于冠心病的他汀类药物具有多向性的抗炎作用，对COPD患者可能也有获益。他汀类药物的多效性可以影响基质重构、氧化负荷，最重要的是，可影响肺和循环系统中细胞因子驱动的炎性反应（溢出效应）。这些证据表明他汀类药物可能使相当广泛的COPD患者受益。因此，随着相关大规模临床试验的不断开展，他汀类药物因对心肺的双重作用有望成为冠心病合并COPD患者改善预后的理想药物。
他汀类药物是临床最重要且最常用的调脂药物，长期使用他汀类药物可明显降低心血管事件发生率及病死率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退。然而大剂量长期使用他汀类药物除了经济上的负担，还有非常严重的安全隐患。
目前认为所有他汀类药物都可引发肝酶增高。药物剂量、亲脂性和联合用药是他汀引起转氨酶升高的主要原因。联合用药是他汀类药物所致肝损害的重要危险因素。
我国血脂异常防治指南建议，他汀类药物治疗开始后4～8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6～12个月复查1次；如AST或ALT超过3×ULN，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。
对于肝功能轻度异常的患者，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、LMWH及磺达肝癸钠通常不需要进行剂量调整，而对于严重肝功能损害的患者，由于可能存在凝血因子的缺乏而使出血风险的增加，应当谨慎使用。
CKD合并冠心病患者的合理药物治疗包括三方面：①抗栓药物治疗：其中包括溶栓、抗凝和抗血小板药物治疗；②调脂药物治疗；③针对缺血症状的相应药物治疗。
◆GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
人工合成的拮抗剂包括依替巴肽和替罗非班，其使用剂量取决于肌酐清除率，2017年ESCSTEMI指南及2015年ESCNSTEMI指南均推荐：
对于肾功能正常或轻度受损[eGFR≥30ml/（min•1.73m2）]的STEMI患者，替罗非班用法为25μg/kg静脉注射，伴随0.15μg/（kg•min）静脉滴注，对于CKD4期患者滴注剂量减半，CKD5期患者不推荐使用替罗非班。
◆他汀类药物
2012KDIGO指南针对CKD患者的血脂管理提出如下建议：
对于年龄≥50岁，eGFR＜60ml/（min•1.73m2）且未开始长期透析或接受肾移植的CKD患者（3a～5期），推荐他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂（Ⅰ/A）；对于年龄≥50岁，eGFR＞60ml/（min•1.73m2）的CKD患者（1～2期），推荐使用他汀类药物（Ⅰ/B）。
对于年龄为18～49岁且未开始长期透析或接受肾移植的CKD患者，建议在出现以下一种或多种情况时使用他汀类药物（Ⅱ/A）：①既往有冠状动脉疾病（心肌梗死或冠状动脉再血管化）、糖尿病、缺血性脑卒中病史，预计10年内因冠状动脉病变致死或发生非致死性心肌梗死的风险超过10%；②在透析依赖的成人CKD患者中，不建议采取他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂的治疗。如果开始透析时患者已经在服用他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂，则建议继续使用（Ⅱ/C）。对于成人肾移植受者，建议使用他汀类药物（Ⅱ/B）。
18岁以下的CKD患者（包括长期透析治疗和肾移植的患者），不建议启动他汀类药物或他汀类药物/依折麦布联合制剂的治疗（Ⅱ/C）。
◆长效二氢吡啶类CCB
可用于肾实质性高血压、肾血管性高血压、高血压肾损害、糖尿病肾病或其他继发性肾脏病合并高血压的患者；或正在接受血液透析或腹膜透析的患者。
◆ACEI和ARB：
指南认为ACS患者在发病开始应服用ACEI，而所有LVEF＜40%、合并高血压、糖尿病和CKD的患者均应继续服用，除非存在禁忌证。对于不耐受ACEI的患者，可使用ARB替代。特别需要注意，对于双侧肾动脉狭窄的患者，ACEI和ARB是禁忌的，原因是此类药物会减少双侧肾动脉狭窄的肾脏血流，导致肾功能急剧减退。
冠心病和并糖尿病治疗主要包括：一般治疗：改善生活方式（如戒烟限酒、控制饮食、严格限盐、适度运动）及控制血糖；抗缺血治疗；调脂治疗；β受体阻滞剂；硝酸酯类药物；血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。
◆抗血小板治疗：
静脉注射的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班）起效快而持久，并能减少接受PCI的ACS患者的缺血事件而改善其预后。因此，静脉注射GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂用于接受PCI的高危ACS患者是合理的选择。
◆降脂治疗：
他汀类药物：对于具有极高危心血管病风险的1型、2型糖尿病患者，调脂治疗可以使冠心病合并糖尿病患者获得更多的益处；LDL-C目标值降至＜1.8mmol/L，或至少使其降幅≥50%。临床常用的降脂药物包括：辛伐他汀（正旨平）：10～40mg，每晚1次；瑞舒伐他汀（瑞旨）：5～20mg。
烟酸类药物：属B族维生素，该类药物的适用范围较广，可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症，及Ⅰ型高脂蛋白血症以外的任何类型高脂血症。由于烟酸的不良反应大，临床上已很少用，取而代之的是烟酸衍生物，代表药物有阿昔莫司（益平）：250～500mg/次，2～3次/天，饭后服用。
◆ACEI和ARB：
不但能使视网膜和肾的微血管病变减轻，而且也可改善大血管如冠状动脉的进展及预后，另外，ARB可用于减少糖尿病患者的微量白蛋白尿。临床常用ARB如缬沙坦（平欣）：80mg/次，每日1次，口服。
◆冠心病合并甲亢：
小部分年轻女性甲亢患者，静息心绞痛发作时心电图呈缺血改变而冠状动脉造影未见异常，这种情况可能与冠状动脉痉挛有关，CCB或硝酸酯类药物治疗效果较好。抗甲状腺药物与抗血小板药物、他汀类药物同时应用可能会加重对肝功能和血液系统的影响，应注意复查血常规及肝功能，以早期发现可能出现的脏器损伤。
◆冠心病合并甲减：
他汀类药物对甲减患者血脂异常治疗效果较差。临床上部分甲减患者服用他汀类药物表现为肌酶水平升高，或轻度肌痛和肌无力，停药后症状可缓解，纠正甲状腺功能后仍可谨慎地重新开始使用他汀类药物。部分患者表现为严重肌病和横纹肌溶解，以至于发生急性肾衰竭，应立即停用他汀类药物，行连续肾脏替代治疗并开始静脉补液和L-T4（50～100μg/d）治疗。不同类型他汀类药物导致肌损伤风险也不同，如普伐他汀、匹伐他汀或瑞舒伐他汀导致肌损伤风险较小，洛伐他汀致肌损伤风险较大。
◆他汀治疗启动时机：
对于冠心病患者，若外科手术前已服用他汀类药物，推荐围术期继续服用；尚未应用他汀类药物的患者，若拟行血管手术，推荐在术前至少2周启动他汀类药物治疗（以达到最大的斑块稳定效果），并一直延续使用，对于非血管手术患者也建议加用。药物推荐：推荐选用长半衰期或缓释型他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀（瑞旨）。
◆硝酸酯类药物治疗启动时机：
对于冠心病合并外科手术患者，若患者有明确的缺血导致的心绞痛症状，可加用硝酸酯类药物，但应避免低血压等不良反应的发生，尤其在与β受体阻滞剂、ACEI等药物联用时。药物推荐：短效的硝酸甘油和长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯）以及5-单硝酸异山梨酯（欣康）等。
二、 冠心病特殊类型Discovery
川崎病最严重的危害为心血管系统受累，尤其是冠状动脉损害（CAL），未经治疗的川崎病患儿中CAL发生率为15%～25%。
◆抗血小板治疗：
替罗非班有抗血小板聚集作用。中国临床常用制剂有替罗非班，通过阻止纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体结合，发挥抑制血小板聚集作用，用于急性期及亚急性期巨大CAA患者。
◆他汀类药物：
川崎病急性期会出现血脂异常，如HDL水平下降等。调整川崎病患儿血脂至正常水平，对减轻血管炎性反应和改善内皮细胞功能障碍有益，但远期疗效尚待研究。
◆调脂治疗原则：
FH目前尚不能在精准诊断下进行病因治疗，其治疗主要针对降低LDL-C水平，预防冠心病的发生和发展。他汀类药物和PCSK-9抑制剂均能达到上述治疗效果。
尽管冠状动脉的粥样硬化斑块导致的管腔狭窄及堵塞是冠心病的最常见原因，但也存在许多引起相关临床不良冠状动脉事件（如心绞痛或AMI）的非动脉粥样硬化原因，此类患者常规冠状动脉造影结果大多正常。
◆冠状动脉痉挛：
他汀类药物可以显著降低CASS的发作频率并改善血管内皮功能，应根据CASS的临床类型确定胆固醇的目标值或降低幅度，坚持长期应用，但尚无充分的循证医学证据。
◆自发性冠状动脉夹层：
目前SCAD的治疗尚无相关指南遵循，其治疗策略主要取决于患者的临床症状、夹层范围大小、缺血心肌范围大小等因素。硝酸酯类药物和CCB缓释片：能够防止冠状动脉痉挛导致的夹层扩展。
作者丨叶士莉
主编丨程国良
编辑丨小南